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Las sustituciones individuales en la Mpro se enumeran independientemente de si se produjeron solas o en combinación con otras sustituciones en la Mpro. Se advierte que las sustituciones S301P y T304I en la Mpro se superponen a las posiciones P6 y P3 del sitio de escisión nsp5/nsp6 enclavado en el C-terminal de la Mpro. Las sustituciones en otros sitios de escisión de la Mpro no se han relacionado con la resistencia a nirmatrelvir en cultivos celulares. Se desconoce la importancia clínica de estas sustituciones.
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